Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémi - Page 1 - test Tous nos livres sont imprimés dans les règles environnementales les plus strictes Il est interdit de reproduire intégralement ou partiellement la présente publication sans autorisation du Centre Français d’exploitation du droit de Copie (CFC) – 20 rue des GrandsAugustins – 75006 PARIS – Tél. : 01 44 07 47 70 / Fax : 01 46 34 67 19. © Éditions Edilivre – Collection Universitaire – 2008 ISBN : 978-2-8121-0154-0 Dépôt légal : Septembre 2008 Tous droits de reproduction, d’adaptation et de traduction, intégrale ou partielle réservés pour tous pays. N° d’ordre 231-2007 Année 2007 THESE présentée devant l’UNIVERSITE CLAUDE BERNARD-LYON 1 pour l’obtention du DIPLOME DE DOCTORAT (arrêté du 7 août 2006) présentée et soutenue publiquement le 12 novembre 2007 par Virginie MICHEL Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire Directeur de thèse : M. Raymond CESPUGLIO Co-directeur : M. Frédéric CANINI JURY : M. Rémi GERVAIS, Président M. Jean-Marie SAÏSSY, Rapporteur M. Michel HAMON, Rapporteur M. Raymond CESPUGLIO, Directeur de thèse M. Frédéric CANINI, Co-directeur de thèse M. Alain BUGUET, Membre invité UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I Président de l’Université Vice-Président du Conseil Scientifique Vice-Président du Conseil d’Administration Vice-Président du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire Secrétaire Général M. le Professeur L. COLLET M. le Professeur J.F. MORNEX M. le Professeur J. LIETO M. le Professeur D. SIMON M. G. GAY SECTEUR SANTE Composantes UFR de Médecine Lyon R.T.H. Laënnec UFR de Médecine Lyon Grange-Blanche UFR de Médecine Lyon-Nord UFR de Médecine Lyon-Sud UFR d’Odontologie Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Institut Techniques de Réadaptation Département de Formation et Centre de Recherche en Biologie Humaine Directeur : M. le Professeur D. VITAL-DURAND Directeur : M. le Professeur X. MARTIN Directeur : M. le Professeur F. MAUGUIERE Directeur : M. le Professeur F.N. GILLY Directeur : M. O. ROBIN Directeur : M. le Professeur F. LOCHER Directeur : M. le Professeur MATILLON Directeur : M. le Professeur P. FARGE SECTEUR SCIENCES Composantes UFR de Physique UFR de Biologie UFR de Mécanique UFR de Génie Electrique et des Procédés UFR Sciences de la Terre UFR de Mathématiques UFR d’Informatique UFR de Chimie Biochimie UFR STAPS Observatoire de Lyon Institut des Sciences et des Techniques de l’Ingénieur de Lyon IUT A IUT B Institut de Science Financière et d'Assurances Directeur : M. le Professeur A. HOAREAU Directeur : M. le Professeur H. PINON Directeur : M. le Professeur H. BEN HADID Directeur : M. le Professeur A. BRIGUET Directeur : M. le Professeur P. HANTZPERGUE Directeur : M. le Professeur M. CHAMARIE Directeur : M. le Professeur M. EGEA Directeur : Mme. le Professeur H. PARROT Directeur : M. le Professeur R. MASSARELLI Directeur : M. le Professeur R. BACON Directeur : M. le Professeur J. LIETO Directeur : M. le Professeur M. C. COULET Directeur : M. le Professeur R. LAMARTINE Directeur : M. le Professeur J.C. AUGROS Liste des publications et communications Publications: V. Michel, A. Peinnequin, A. Alonso, A. Buguet, R. Cespuglio, F. Canini, Decreased heat tolerance is associated with hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis impairment, Neuroscience 147 (2007) 522-531. V. Michel, A. Peinnequin, A. Alonso, A. Buguet, R. Cespuglio, F. Canini, Effect of glucocorticoid depletion on heat-induced Hsp70, IL-1b and TNF-a gene expression, Brain Research 1164 (2007) 64-71. V. Michel, S. Banzet, C. Mouret, R. Carter, F. Canini, A. Peinnequin, Target gene identification using quantitative real time PCR pool screening, soumis à European Journal of pharmacology. V. Michel, J.B. Drouet, A. Peinnequin, A. Alonso, A. Buguet, R. Cespuglio, F. Canini, Metyrapone induces hypothermia and blocks the stress-induced hyperthermia, soumis à Analytical Biochemistry. Communications affichées: V. Michel, F. Canini, A. Peinnequin, L. Bourdon, Is Hsp70 a biomarker of cellular stress : a Hsp70 mRNA time course in frontal cortex of vigil rats under heat exposure ? In 7ème Colloque de la Société des Neurosciences (2005) Lille. V. Michel, F. Canini, A. Peinnequin, L. Bourdon, Hsp70 and IL-1 mRNA expressions in frontal cortex of vigil rats during heat exposure : relations with heat load. In 2th International Congress on Stress Response in Biology and Medicine (2005) Tomar, Portugal. V. Michel, F. Canini, A. Peinnequin, L. Bourdon, Expression cérébrale des ARNm Hsp70 et IL-1 au cours de l’exposition à la chaleur chez le rat vigile. In 2ème Biennale de la Recherche du Service de Santé des Armées (2006) Paris. V. Michel, J.B. Drouet, C. Chevrier, A. Peinnequin, A. Alonso, R. Cespuglio, F. Canini, Decrease in heat tolerance is related to a defective hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis function. In 8ème Colloque de la Société des Neurosciences (2007) Montpellier. J.B. Drouet, V. Michel, C. Chevrier, A. Alonso, R. Cespuglio, F. Canini, Is glucocorticoid inhibition involved in metyrapone-induced effects on stress hyperthermia, locomotor activity and long term reactivity to novelty? In 8ème Colloque de la Société des Neurosciences (2007) Montpellier. Remerciements Ce travail expérimental et théorique n’aurait pu être accompli sans la contribution, l’aide et le soutien de nombreuses personnes. Je tiens à remercier : - Toutes les personnes du laboratoire de Neurophysiologie du Stress (passées et présentes) : Lionel Bourdon pour son accueil au sein du laboratoire. Frédéric Canini pour sa présence quotidienne tout au long de ces quatre années, son juste encadrement, son enthousiasme et sa persévérance. Renaud Maury et Nadine Fidier, pour leur aide technique précieuse sur l’expérimentation animale et leur sympathie quotidienne. Céline Chevrier pour son aide et sa sympathie. Jean-Baptiste Drouet et tous ceux qui sont passés par le laboratoire au cours de ces quatre années. - André Peinnequin pour la formation en biologie moléculaire qu’il m’a apportée, pour sa grande disponibilité et sa sympathie. - Catherine Mouret pour la formation technique de biologie moléculaire qu’elle m’a apportée, sa rigueur et son expérience. - Antonia Alonso et toute son équipe du Laboratoire d’Analyses Biologiques pour tous les dosages sanguins. - Tout le personnel du Service Informatique. - Raymond Cespuglio pour avoir accepté de diriger cette thèse, pour le suivi de mes travaux, pour son aide dans l’écriture des articles. - Alain Buguet pour son aide précieuse dans l’écriture et la correction de l’anglais des articles. - Rémi Gervais pour avoir accepté de présider le jury. - Jean-Marie Saïssy et Michel Hamon pour avoir accepté d’être rapporteurs. - Le Centre de Recherches du Service de Santé des Armées pour son accueil et le Service de Santé des Armées pour le financement des travaux expérimentaux et le poste de VSSA qu’il m’a permis d’obtenir. - Toute ma famille et mes amis pour leur encouragement, leur soutien, et un grand merci tout particulièrement à Olivier pour sa compréhension et son amour. Table des matières LISTE DES PUBLICATIONS ET COMMUNICATIONS................................................. 5 REMERCIEMENTS ............................................................................................................... 9 TABLE DES MATIÈRES .................................................................................................... 13 ABBRÉVIATIONS................................................................................................................ 21 RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES..................................................................................... 27 I. LE COUP DE CHALEUR........................................................................................................ 29 A. Le coup de chaleur chez l’homme................................................................................. 29 1. Historique ............................................................................................................... 29 2. Définition ............................................................................................................... 29 3. Epidémiologie ........................................................................................................ 29 4. Les signes cliniques et paracliniques ..................................................................... 30 a. b. c. d. e. L’hyperthermie et les troubles du métabolisme ..........................................................30 Les troubles neurologiques .........................................................................................30 Les troubles du système cardio-vasculaire .................................................................31 L’inflammation systémique .........................................................................................32 La rhabdomyolyse.......................................................................................................32 5. Les séquelles .......................................................................................................... 32 B. Le CC et l’expérimentation animale ............................................................................. 33 1. Pourquoi utiliser le modèle animal ?...................................................................... 33 2. Deux types de modèles animaux ............................................................................ 33 3. Les signes cliniques lors de l’exposition vigile à la chaleur .................................. 34 a. Définition du CC chez le rat .......................................................................................34 b. Evolution de la température corporelle......................................................................34 c. Les signes neurologiques ............................................................................................36 4. Les mécanismes physio-pathologiques de la mort thermo-induite ........................ 36 a. b. c. d. e. f. Définition ....................................................................................................................36 L’ischémie cérébrale...................................................................................................36 Les dysfonctions cardio-vasculaires ...........................................................................36 Les altérations du métabolisme énergétique...............................................................37 Les altérations de la neurotransmission .....................................................................37 L’inflammation............................................................................................................38 C. Théorisation de la genèse du CC .................................................................................. 38 1. Hypothèse de la thermorégulation.......................................................................... 38 2. Hypothèse musculaire ............................................................................................ 38 3. Hypothèse cardio-vasculaire .................................................................................. 39 4. Hypothèse immuno-inflammatoire ........................................................................ 39 5. Hypothèse métabolique .......................................................................................... 39 6. Hypothèse centrale ................................................................................................. 39 II. LE STRESS SYSTEMIQUE ET LES GLUCOCORTICOÏDES ......................................................... 41 A. Qu’est-ce que le stress ? ............................................................................................... 41 1. Définitions.............................................................................................................. 41 2. Histoire ................................................................................................................... 41 3. Intégration temporelle ............................................................................................ 42 B. L’axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien (HPA)........................................... 44 1. Généralités.............................................................................................................. 44 2. Les systèmes hypothalamo-hypophysaires ............................................................ 44 a. Introduction ................................................................................................................44 b. Le système zone parvocellulaire/hypophyse antérieure..............................................45 c. Le système hypothalamo-neurohypophysaire (HNS) ................................................. 46 3. Le système hypophyso-corticosurrénalien .............................................................46 4. Conclusion ..............................................................................................................47 C. Les glucocorticoïdes......................................................................................................48 1. Les récepteurs intracellulaires aux glucocorticoïdes ..............................................48 2. Régulation de la disponibilité en glucocorticoïdes .................................................49 a. La transcortine ou CBG ............................................................................................. 49 b. Les 11β-hydroxystéroïde déshydrogénases type 1 et type 2....................................... 49 3. Mécanismes d’action des glucocorticoïdes ............................................................50 a. Les effets génomiques................................................................................................. 51 b. Les effets non génomiques.......................................................................................... 52 4. Les actions anti-inflammatoires des glucocorticoïdes ............................................54 5. Le rétrocontrôle négatif de l’axe HPA par les glucocorticoïdes.............................55 D. Stress et glucocorticoïdes ..............................................................................................56 1. Approche physiologique classique .........................................................................56 2. Approche intégrée moderne....................................................................................56 a. La dépendance temporelle ......................................................................................... 56 b. La relation concentration-fonction ............................................................................ 57 c. La notion d’adéquation .............................................................................................. 59 III. LE STRESS CELLULAIRE ET LES HEAT SHOCK PROTEINS (HSP)...........................................60 A. Généralités ....................................................................................................................60 B. Les différentes familles d’HSP ......................................................................................60 1. La famille des Hsp110 ............................................................................................62 2. La famille des Hsp90 ..............................................................................................62 3. La famille des Hsp70 ..............................................................................................62 4. La famille des Hsp60 ..............................................................................................63 5. La famille des Hsp47 ..............................................................................................63 6. La famille des Hsp27 ..............................................................................................64 7. La famille des Hsp10 ..............................................................................................64 C. Rôles des Hsp ................................................................................................................64 1. Dans des conditions basales....................................................................................64 2. Dans des conditions de stress .................................................................................65 3. Dans le pré-conditionnement ..................................................................................65 4. Rôle de marqueur de lésions cellulaires .................................................................66 D. L’induction des Hsp70...................................................................................................66 1. Les facteurs de transcription du choc thermique : HSF..........................................66 2. Mécanisme d’induction des Hsp70.........................................................................66 3. Les signaux intracellulaires d’activation ................................................................67 4. L’atténuation de la réponse des Hsp70 ...................................................................68 E. Les interactions glucocorticoïdes-Hsp ..........................................................................68 1. L’effet potentialisateur des glucocorticoïdes..........................................................68 2. L’effet inhibiteur des glucocorticoïdes ...................................................................69 HYPOTHÈSES DE RECHERCHE .....................................................................................71 I. HYPOTHESE DU STRESS DANS LE CC..................................................................................73 II. ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE DES INTERACTIONS ENTRE STRESS ET CHALEUR ........................73 A. Relation clinique entre stress et CC ..............................................................................73 1. L’analogie des décours temporels ..........................................................................73 2. L’analogie de variabilité inter-individuelle ............................................................74 3. La valeur du coup de chaleur..................................................................................74 B. Relations entre glucocorticoïdes et chaleur ..................................................................74
Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémi - Page 1
Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémi - Page 2
wobook
edilivre.com